Закрыть

Терапия депрессий при гипертонической болезни (на модели препарата Плизил)

В.Э.Медведев, Ф.Ю.Копылов, Е.А.Макух

Депрессивные состояния являются наиболее частой формой психической патологии у пациентов общемедицинских (и особенно кардиологических) учреждений как амбулаторной, так и госпитальной сети. Частота депрессий у этих больных колеблется от 20 до 45% [1-5].

Спектр аффективных расстройств у кардиологических больных весьма разнообразен: наряду с нозогенными депрессиями и не связанными со стрессогенным воздействием соматической болезни психогениями выявляются гипотимические состояния, обусловленные различными биологическими факторами (репродуктивный цикл женщин, динамика соматической патологии), а также фазы сезонного аффективного расстройства с доминированием соматовегетативной симптоматики, аутохтонно возникающие эндогенные депрессии [1, 2, 6-8].

Установлено, что препаратами выбора при терапии аффективных расстройств у больных кардиологического профиля являются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), сопоставимые с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) по эффективности, но практически лишенные их негативных побочных эффектов [9–16]. Соответственно, разработка и внедрение большого количества антидепрессантов группы СИОЗС и их генерических модификаций расширяют возможность подбора препарата, наиболее соответствующего не только психопатологическим особенностям депрессии, но и сопутствующей соматической патологии. При этом на первый план выдвигаются такие характеристики тимоаналептика, как переносимость и безопасность.

В большинстве психофармакологических исследований оценка этих параметров основывается на обобщении данных о побочных эффектах антидепрессантов, полученных в ходе изучения препаратов у соматически благополучных пациентов. На накопление данных об использовании тимоа-налептиков-генериков у пациентов с соматическими заболеваниями направлена программа изучения таких психотропных препаратов, осуществляемая сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии (зав. — акад. РАМН А.Б.Смулевич) НЦПЗ РАМН (дир. — акад. РАМН А.С.Тиганов) и Клиники кардиологии (руководитель — проф. А.Л.Сыркин) ММА им. И.М.Сеченова (ректор — акад. РАН И РАМН М.А.Пальцев). В ходе реализации этой программы проведено исследование переносимости, безопасности и эффективности Плизила (пароксетин) — одного из СИОЗС, обладающего соматотропными эффектами. Так, по данным ряда исследований, пароксетин способствует снижению агрегации тромбоцитов, что препятствует тромбообразованию и оказывает протективное воздействие на эндотелий сосудов [2, 10, 12], кроме того, в отличие от антидепрессантов, ингибирующих захват норад-реналина, пароксетин намного слабее подавляет антигипертен-зивные эффекты гуанетидина и способствует улучшению регуляции сердечно-сосудистой системы [12].

Пароксетин хорошо всасывается и подвергается метаболизму после первого прохождения через печень. Основные метаболиты пароксетина представляют собой полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые быстро выводятся из организма, обладают слабой фармакологической активностью и не влияют на его терапевтическое действие. При метаболизме пароксетина не нарушается обусловленный его действием селективный захват серотонина нейронами.

Равновесная концентрация достигается к 7-14-му дню после начала лечения. Выделение неизмененного пароксетина с мочой обычно составляет менее 2% от до-зы, причем метаболиты составляют около 64%; кишечник экскретирует около 36% от дозы. Период полувыведения варьирует, но обычно составляет около 16-21 ч.

Данные относительно применения генериков пароксетина у пациентов кардиологического профиля немногочисленны [17-19] и не включают информацию о влиянии препарата на основные гемо-динамические показатели, но можно предположить, что Плизил окажется эффективным средством при лечении депрессий у больных с сердечно-сосудистой патологией, в частности с артериальной гипертензией (АГ).

Дизайн исследования

В проспективное исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 60 лет, находившихся на стационарном или амбулаторном лечении в Клинике кардиологии ММА им. И.М.Сеченова с документированной АГ 1-11 степени в рамках гипертонической болезни. Все пациенты отвечали следующим критериям: наличие депрессии, удовлетворяющей диагностическим критериям МКБ-10 для аффективных расстройств (Р3.0-Б3.9); необходимость тимоаналептической терапии; информированное согласие на участие в исследовании. В выборку включали пациентов со стабильными соматическими показателями и подобранными дозами соматотропной терапии [диуретики (гипотиазид, 21 наблюдение), ингибиторы АПФ (эналаприл, 11 наблюдение), антагонисты кальция (амлодипин, 8 наблюдений), р-блокаторы (метопролол, 6 наблюдений), ацетилсалициловая кислота (12 наблюдений), пролонгированные нитраты (изосорбида динитрат, 3 наблюдения)], установленными как минимум за 2 нед до включения пациента в исследование.

Исключали больных с манифестной шизофренией, хроническими бредовыми расстройствами; пациентов с признаками зависимости от психоактивных веществ; органическими поражениями ЦНС; склонностью к аллергическим реакциям (включая верифицированные признаки гиперчувствительности к пароксетину в анамнезе); судорожными приступами в анамнезе; беременных и кормящих женщин, а также пациентов, принимавшие участие в каких-либо исследованиях в течение 8 нед, предшествовавших настоящему исследованию. Исключали также больных с признаками тяжелого или нестабильного соматического состояния (печеночная и/или почечная, сердечная недостаточность, заболевания сердечно-сосудистой системы со склонностью к гипотонии и/или с явлениями ортостатизма, острый коронарный синдром, стенокардия напряжения III–IV функционального класса — ФК, вторичные формы АГ, клапанные пороки сердца, нарушения ритма и проводимости сердца, злокачественные новообразования).

Плизил назначали в течение 4 нед 1–3 раза в сутки перед приемом пищи. Суточная доза в течение первых 5 дней терапии составляла: 10 мг (1—2-й день), 20 мг (3—5-й день). Начиная с 6-го дня терапии дозу титровали индивидуально до эффективной, в пределах от 20 до 60 мг/сут, со средней дозой 40 мг/сут.

Динамику состояния пациентов регистрировали в ходе 4 еженедельных визитов. Методами оценки статуса больных являлись стандартные оценочные шкалы (шкала оценки депрессии Гамильтона — HDRS и шкала общего клинического впечатления — CGI). Критерием эффективности являлись снижение на 50% и более от исходных значений среднего балла по шкале HDRS, показатели «существенное улучшение» или «выраженное улучшение» по шкале CGI-I, а также баллы CGI-S<2 («нет симптомов» или «пограничное расстройство»).

До назначения антидепрессанта и после окончания терапии проводили 24-часовое мониторирование артериального давления (АД), а также суточное мониторирование ЭКГ по Holter. Безопасность Плизила в отношении сердечно-сосудистой системы оценивали как по регистрируемым побочным эффектам, так и по динамике средних значений АД в дневное и ночное время, показателям суточного мониторирования ЭКГ при первом и повторном мониторировании соответственно. Для верификации побочных эффектов использовали шкалу побочных эффектов UKU.

Для оценки риска лекарственных взаимодействий между Пли-зилом и препаратами соматотропного действия регистрировали случаи усиления/манифестации нежелательных эффектов Плизи-ла и кардиотропных средств, потенциально связанных с изменениями метаболизма одного лекарственного вещества под влиянием другого, назначаемых в рамках комбинированной фармакотерапии.

В ходе исследования исключали использование других психотропных препаратов. В случае выраженной инсомнии дополнительно допускали назначение гипнотиков короткого действия (золпи-дем, зопиклон). Для статистической обработки данных использовали программу Statistica (StatSoft, США). Достоверность различий оценивали с применением теста Колмогорова-Смирнова.

Характеристика выборки

Плизил получали 30 пациентов (11 мужчин, 19 женщин, средний возраст 49,4±1,7 года). Средняя длительность АГ на момент осмотра 6,2±2,4 года.

Анализ социодемографических характеристик пациентов позволил установить, что большинство из них (25 наблюдений) в полном объеме сохраняли трудоспособность (работали или учились); 23 имели стабильный семейный статус. Не работали 5 больных (из них 1 в связи с инвалидностью, связанной с соматическим заболеванием, 4 в связи с возрастом). Отсутствие существенных изменений в социальном статусе косвенно свидетельствовало о благоприятном течении соматического заболевания, что подтверждалось данными физикального обследования.

Психопатологические расстройства были представлены нозогенными депрессиями (гипотимические реакции на совокупность психотравмирующих факторов, связанных с соматическим заболеванием) −19 наблюдений, дистимическим расстройством −6 наблюдений, эндогенными депрессиями — 5 наблюдений.

Независимо от диагностической классификации депрессий у изученных больных преобладали явления негативной аффективности — апатия, ангедония. Пациенты отмечали необычную для их повседневного состояния вялость, подавленность со стеснением в груди, ощущение внутреннего дискомфорта. Лишь в 5 наблюдениях обнаруживался свойственный большинству витальных депрессий суточный ритм (наиболее тягостное самочувствие в утренние часы). Содержательный комплекс депрессии выражался ипохондрическими представлениями (мысли о бесперспективности лечения, не-благоприятном исходе сердечнососудистой патологии, ее непоправимых социальных последствиях). Значительное место в структуре аффективного синдрома за-нимали соматовегетативные проявления, реализовавшиеся, как правило, в виде гомономных (напоминающих симптомы сердечно-сосудистой патологии) соматизированных и конверсионных симптомов.

Преморбидные особенности больных гипертонической болезнью и депрессивными расстройствами были представлены аномалиями истерического (12 наблюдений), обсессивно-компульсивного (10 наблюдений, в их числе тревожного — 7 и ананкастного −3), аффективного (гипертимное −3 наблюдения), пограничного (BPD) и паранойяльного (по 2 наблюдения), зависимого (1 наблюдение) круга.

Соматическая патология в изученной выборке была представлена гипертоническая болезнь I и II стадии (Рекомендации ВНОК, 2004) — соответственно 17 и 13 наблюдений. Максимальные подъемы АД составляли 170,4±12,3 мм рт. ст. для систолического и 112,1±1б,7 мм рт. ст. для диастолического при относительно невысоком «рабочем» АД (131,4 и 72,1 мм рт. ст. соответственно). В 28 наблюдениях осложнений гипертонической болезни не отмечено. Об умеренном характере течения соматической патологии свидетельствовали и данные эхокардиографического исследования. В 16 наблюдениях не определено признаков гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), нарушений его локальной и/или об-щей сократимости. Стенокардию 1-11 ФК верифицировали в 11 наблюдениях, она характеризовалась типичными приступами при умеренном напряжении.

Результаты

Эффективность терапии

Из 30 включенных в исследование пациентов 29 завершили его полностью. Число респондеров (по принятым в исследовании критериям) составило 18 из 30. Согласно шкале СОН у 10 больных отмечено «существенное улучшение», у 8 — «выраженное улучшение». Еще у 4 пациентов зарегистрировано «умеренное улучшение» по СО1-1.

Сходные результаты получены при анализе динамики тяжести психопатологических расстройств по шкале СО1^. На момент завершающей оценки исходный средний балл СОК (3,9) снизился до уровня 1,9 и ниже в 19 наблюдениях (рис. 1).

Рис. 1. Динамика средних баллов шкалы CGI-S в течение 4 нед терапии Плизилом в изученной выборке (n=30).

Рис. 1. Динамика средних баллов шкалы CGI-S в течение 4 нед терапии Плизилом в изученной выборке (n=30).

 

Отчетливую редукцию психопатологической симптоматики регистрировали преимущественно у пациентов с нозогенными депрессиями (15 наблюдений). Уменьшение выраженности симптоматики эндогенных депрессий и дистимии носило умеренный характер (2 и 1 наблюдение соответственно).

Выраженное клиническое действие Плизила, установленное по критерию эффективности (шкалы СОН и СОК), подтверждалось достоверной редукцией исходных баллов депрессии по шкале НБК^э (рис. 2). Обратное развитие депрессивных симптомов начинается на 2-й неделе лечения и становится более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до последней (4-й) недели терапии (p<0,005). Клинически это проявляется уменьшением выраженности гипотимии, редукцией депрессивного содержательного комплекса. Больные отмечают улучшение настроения с одновременным уменьшением вялости, подавленности, эмоциональной напряженности. Дезактуализировались ипохондрические идеи. Отмечая восстановление прежнего душевного равновесия, пациенты констатируют, что еще недавно слишком пессимистично оценивали ситуацию, «неосознанно» преувеличивали опасность болезни.

Рис. 2. Динамика средних суммарных баллов тревоги шкалы HDRS в течение 4 нед терапии Плизилом в изученной выборке (n=30).

Рис. 2. Динамика средних суммарных баллов тревоги шкалы HDRS в течение 4 нед терапии Плизилом в изученной выборке (n=30).

 

При соматическом обследовании в ходе исследования установлено, что на фоне лечения Плизи-лом в сочетании с гипотензивной терапией достоверно снижалось среднее систолическое АД в дневное время (с 8 до 23 ч.) с 144±3,2 до 133±1,9 мм рт. ст. (p<0,05), а в ночное (с 23 до 8 ч.)- с 126±1,2 до 120±1,1 мм рт. ст. (p<0,05) соответственно. Аналогичные результаты получены и для диастолического АД: его уровень снижался в дневное время с 79±2,5 до 73±2,1 мм рт. ст. (p<0,05), а в ночное — с 76±1,3 до 71±2,1 мм рт. ст. (p<0,05).

Относительно результатов холтеровского мониторирования можно отметить отсутствие достоверных различий по показателям суправентрикулярной и вентрикулярной эктопической активности, а также динамики сегмента ST. Также следует обратить внимание на отсутствие динамики интервала QT и QTc на фоне приема препарата, что важно в связи с нежелательным свойством ряда антидепрессантов, в частности ТЦА, — способностью удлинять интервал QT и вызывать угрожающие жизни больного желудочковые тахикардии типа torsades de роintes.

Переносимость терапии

Тот факт, что полный курс лечения завершили 29 пациентов, подтверждает данные литературы о безопасности препарата. Прекратил прием Плизила в 1-ю неделю лечения 1 больной из-за выраженных тошноты и дневной сонливости. Еще у 9 пациентов эти побочные явления были умеренно выражены и не потребовали отмены препарата. Полученные результаты полностью согласуются с данными о том, что среди побочных эффектов пароксетина чаще всего упоминаются тошнота и умеренный седативный эффект [11-15].

Другие нежелательные явления на фоне терапии Плизилом зафиксированы у 6 пациентов: по 2 наблюдения — ранняя инсомния на 1-2-й неделе, снижение аппетита на протяжении первых 2 нед при-ема препарата и изменение вкуса на 2-й неделе лечения. Побочные эффекты манифестировали преимущественно в течение первых 2 нед терапии и обычно купировались по мере обратного развития депрессивной симптоматики либо коррекции дозы препарата. Установлен кардиологически благоприятный профиль безопасности препарата. Ни в одном из наблюдений не зарегистрированы клинически значимые взаимодействия исследуемого антидепрессанта и средств, направленных на коррекцию сердечно-сосудистой патологии. На момент окончания терапии у больных изученной выборки не зафиксировано появления жизнеопасных аритмий и/или внутрисердечных блокад. В ходе исследования не обнаружено и влияния Плизила на показатели крови.

Заключение

В результате проведенного ис-следования получены достоверные доказательства эффективности и безопасности Плизила при терапии депрессивных расстройств у больных гипертонической болезнью. Терапевтический эффект препарата реализуется быстро. Клинически значимая редукция психопатологических нарушений с улучшением самочувствия пациентов начинается уже на 2-й неделе терапии. Более эффективен 4 недельный курс лечения Плизилом у больных с нозогенными депрессиями. Обратное развитие симптоматики эндогенных депрессий и дистимии носит умеренный характер, что, возможно, отчасти связано с недостаточной длительностью курса терапии.

Полученные данные свидетельствуют о том, что Плизил не оказывает неблагоприятного влияния на показатели АД. Более того, отсутствие клинически значимых взаимодействий Плизила с препаратами, применяющимися для лечения сердечно-сосудистой патологии, также соответствует имеющимся в литературе сведениям о безопасности комбинированной терапии с использованием пароксетина.

Полученные данные о терапевтической эффективности Плизила при лечении нозогенных депрессий, его переносимости и безопасности позволяют сделать вывод о целесообразности использования препарата в дозе до 60 мг/сут при лечении депрессивных состояний у пациентов с АГ.

Литература

  1. Смулевич АБ. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М, 2003.
  2. Смулевич АБ, Сыркин АЛ., Дробижев М.Ю. и др. Психокардиология. М, 2005.
  3. Rudisch B, NemeroffCB. Epidemiology of comor-bid coronary artery disease and depression. Biol Psychiat2003;54 (3):227-40.
  4. Ruo B, Rumsfeld jS, Hlatky MA et al. Depressive symptoms and health-related quality of life: the Heart and Soul Study. JAMA 2 003; 290 (2): 215-21.
  5. Williams JWJr, Kerber CA, Mulrow CD et al. Depressive disorders in primary care: prevalence, functional disability, and identification J Gen Intern Med 1995; 10 (1): 7-12.
  6. Медведев ВЭ, Копылов Ф.Ю., Троснова АП. и др. Психосоматические соотношения при кризовом течении гипертонической болезни. Психич. расстройства в общей мед. 2007; 1: 10-3.
  7. Смулевич АБ., Медведев ВЭ., Фролова ВИ. Ритмы депрессии при эндогенных и соматических (дермато- и кардиологических) заболеваниях. Психич. расстройства в общей мед. 2008; 1: 22-5.
  8. Stahl SM. Essential psychopharmacology of depression and bipolar disorder. Cambridge: Cambridge university press, 2000.
  9. Верткин АЛ., Тополянский АВ., Любшина О.В. Применение антидепрессантов в кардиологии. Лечащий врач. 2001; 7: 34-9.
  10. Смулевич А.Б. Клинико-фармакологические эффекты антидепрессантов. Психиат. и психофармакотер. 2003; Прил. 1: 3-6.
  11. Dunner DL, Lipschitz A, Pitts CD et al. Efficacy and tolerability of controlled-release paroxetine in the treatment of severe depression: post hoc analysis of pooled datafrom a subset of subjects in four double-blind clinical trials. Clin Ther 2005; 27 (12): 1901-11.
  12. GoldenRN, Nemeroff CB, McSorley P et al Efficacy and tolerability ofcontrolled-release and immediate-release paroxetine in the treatment ofdepression. J Clin Psychiat 2002; 63 (7): 577-84.
  13. Kasper S, Olivieri L, Di Loreto G et al. A comparative, randomised, double-blind study of trazodone prolonged-release and paroxetine in the treatment of patients with major depressive disorder. Curr Med Res Opin 2005; 21 (8): 1139-46.
  14. Miner CM, BrownEB, GonzalesJS et al. Switching patientsfrom daily citalopram, paroxetine, or sertraline to once-weekly fluoxetine in the maintenance of responsefor depression. J Clin Psychiat 2002; 63 (3): 232-40.
  15. Rapaport MH, Schneider LS, Dunner DL et al Efficacy of controlled-release paroxetine in the treatment of late-life depression. J Clin Psychiat 2003; 64 (9): 1065-74.
  16. Trivedi MMM, Pigotti TA, Perera P et al. Effectiveness of low doses of paroxetine controlled release in the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiat 2004; 65 (l0): l356-64.
  17. Бобров А.С., Петрунько OB., Ковалева АВ. с др. Рексетин в терапии депрессивных состояний. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 2005; l05 (ll): 30-4.
  18. Ретюнский КЮ., Хмельнова ИВ., Mалькoва ЕБ. Терапевтическая эффективностьрексе-тина при сосудистой депрессии. Психиат. и психофармакотер. 2005; 7 (6). l9. Сыркин АЛ., Mедведев ВЭ., Троснова АП., Добровольский АВ. Терапия депрессивных расстройств в кардиологической практике (опыт применения препарата Onpа). Пси-хиат. и психофармакотер. 2006; 6:200-4.

Статьи

Consilium Medicum

В.И. Максимов

Consilium Medicum

Р.В. Ахапкин

Consilium Medicum

И.Ю.Дороженок, Е.И.Воронова

Русский медицинский журнал

Ковров Г.В., Лебедев М.А., Палатов С.Ю.