Закрыть

Возможность применения Венлафаксина при невропатическом болевом синдроме

П.Р. Камчатнов

Возникновение невропатического болевого синдрома — следствие структурно-функциональных изменений сенсорных систем. Поражение может локализоваться на различном уровне как периферической, так и центральной нервной системы [1,3]. Отличительными особенностями невропатического болевого синдрома являются возникновение болевых ощущений при отсутствии болевого раздражителя, их персистирующий характер и нередкое отсутствие четкой локализации. Характерны аллодиния, гипералгезия, гиперпатия, в том числе в сочетании со снижением чувствительности в пораженной области. Считается, что от невропатической боли страдают до 3% людей [21,28,29].

В патогенезе невропатического болевого синдрома важную роль играет нарушение функционирования механизмов восприятия и обработки болевых импульсов [2]. Существенное значение также имеет снижение активности собственных противоболевых систем, в частности нисходящих систем, основными нейротрансмиттерами в которых являются серотонин и норадреналин [30]. Имеются как экспериментальные, так и клинические данные, свидетельствующие о том, что именно модуляция активности нисходящих из периакведуктального серого вещества волокон является одним из механизмов обезболивающего действия опиоидов и антидепрессантов [8].

В результате указанных нарушений в нервной системе создаются условия для возникновения болевых ощущений при воздействии механических или термических стимулов низкой интенсивности (аллодиния), нарастания болевых ощущений при повторной ноцицептивной стимуляции, а также персистирующей, стойкой спонтанной боли [31]. Следствием физиологических и биохимических особенностей формирования невропатической боли становится отсутствие эффекта от применения анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов. Оптимальной тактикой ведения таких больных считается применение антиконвульсантов (карбамазепин, габапентин), антидепрессантов, в первую очередь трициклических.

Сегодня накоплен достаточный опыт клинического применения антидепрессантов при купировании болевых синдромов у пациентов с невропатической болью и хроническими болевыми синдромами. Наиболее широко используются трициклические антидепрессанты, в первую очередь амитриптилин. В результате мета-анализа данных 19 исследований, в которые было включено 2 515 больных с невропатическими болевыми синдромами (исключая головную боль и мигрень), установлено, что наиболее эффективны антидепрессанты в отношении невропатических болей, обусловленных полиневропатией при сахарном диабете и постгерпетической невралгией, менее убедительные сведения получены об их эффективности при болевых синдромах, связанных с ВИЧ-инфекцией [20]. К сожалению, для достижения терапевтического эффекта нередко требуются большие дозы препаратов, что сопряжено с повышенным риском возникновения побочных эффектов, трудностями приема препаратов в амбулаторных условиях.

Помимо трициклических антидепрессантов, для лечения пациентов с невропатической болью все шире применяются препараты из группы ингибиторов обратного захвата серотонина, обладающие, кроме того, способностью угнетать обратный захват и норадреналина (венлафаксин) [15,24,25]. Венлафаксин обладает собственной противоболевой активностью, которая не связана с его свойствами антидепрессанта. Более того, анальгетический эффект регистрируется при меньших дозах препарата, чем те, которые вызывают антидепрессантный эффект. Имеются данные о том, что противоболевое действие препарата обусловлено взаимодействием с опиоидными системами, в частности, 1-, 2- и -рецепторами, в меньшей степени — с-рецепторами, однако данная точка зрения получила подтверждение не во всех экспериментальных исследованиях [10,22]. Во всяком случае эффективность венлафаксина у больных с болевой диабетической полиневропатией реализуется различными механизмами, не всегда связанными с опиодными системами организма, о чем свидетельствует отсутствие изменений противоболевой активности препарата при одновременном введении налоксона [14]. Положительный эффект венлафаксина, связанный с особенностями химической структуры молекулы действующего вещества, отмечается у больных с хроническими болевыми синдромами — как ассоциированными с депрессивными расстройствами, так и без таковых [4].

Отсутствуют убедительные данные о принципиальных отличиях эффективности новых препаратов от традиционно применяемых, однако несомненно установленными считаются лучшая переносимость препаратов последних поколений и меньшая частота побочных эффектов. Так, для купирования невропатического болевого синдрома у 1 больного трициклическими антидепрессантами необходимо пролечить 3 пациентов селективными ингибиторами обратного захвата серотонина — 6, 7 [23], венлафаксином — 4,1-5,6 [6].

У экспериментальных крыс с моделью невропатической боли, вызванной хронической перевязкой седалищного нерва, введение венлафаксина на 2-3-и сутки после операции сопровождалось подавлением температурной гипералгезии [11]. Сходные данные об угнетении гипералгезии при применении венлафаксина получены у крыс с моделью токсической полиневропатии, вызванной введением винкристина [13]. В экспериментальных условиях установлено, что применение венлафаксина в дозозависимой форме ослабляет преимущественно 2-ю фазу реакции избегания в ответ на введение формалина [17]. Считается, что противоболевой эффект в данной ситуации обусловлен взаимодействием препарата как с серотониновыми, так и с норадреналиновыми рецепторами; существенную роль при этом может играть модуляция синаптического захвата медиаторов дофамином.

На здоровых добровольцах было установлено, что при электрической чрескожной стимуляции периферических нервов голени венлафаксин (по 37,5 мг 2 раза в сутки) приводил к повышению порога болевой чувствительности и уменьшению выраженности суммационного эффекта при повторном болевом раздражении [5]. Полученные данные позволили предположить эффективность препарата у больных с невропатическими болевыми синдромами, обусловленными, в частности, поражением периферической нервной системы.

С конца 1990-х годов в литературе появляются сообщения об успешном применении венлафаксина для купирования нейропатического болевого синдрома убольных сахарным диабетом типа 1 [12] и типа 2 [9,25], находящихся на гемодиализе по поводу диабетической нефропатии с тяжелой почечной недостаточностью [32]. Авторы отмечали, что обезболивающий эффект достигался при использовании терапевтических дозировок (37,5-75 мг/сут); редко приходилось увеличивать дозу до 300 мг/сут — в основном у больных с длительно персистирующим болевым синдромом, у которых эффект стандартных обезболивающих препаратов, антиконвульсантов, антидепрессантов был неудовлетворительным.

Одно из первых исследований по изучению эффективности венлафаксина при хронических болевых синдромах основано на результатах наблюдения за 12 пациентами с болевым синдромом различного происхождения (диабетическая полиневропатия, радикулопатия, атипичная лицевая боль, постгерпетическая невралгия), получавшими препарат для его устранения [26]. Установленные при этом достаточная эффективность препарата и его хорошая переносимость позволили авторам рекомендовать проведение сравнительных исследований по применению венлафаксина у данного контингента больных.

Эффективность венлафаксина при невропатическом болевом синдроме была изучена в условиях рандомизированного плацебоконтролируемого двойного слепого исследования, в котором участвовали 60 больных [33]. Через 8 нед после начала лечения (полностью курс терапии прошли 55 пациентов, что составило 91,7%) оказалось, что применение венлафаксина сопровождалось значительным уменьшением зон гипералгезии, пространственной суммации электрических и термических стимулов. Улучшение состояния больных, достоверное по сравнению с группой, получавшей плацебо, регистрировалось при применении препарата в суточной дозе 75 и 150 мг, при этом существенные различия между группами отсутствовали.

Имеются предварительные данные об эффективности венлафаксина при невропатии, обусловленной приемом цитостатических препаратов (соли платины) по поводу онкологических заболеваний [4]. Получены результаты плацебо-контролируемого исследования применения венлафаксина у больных раком молочной железы с невропатическим болевым синдромом [26]. Препарат в терапевтических дозах оказывал обезболивающее действие, в целом превышавшее таковое у плацебо, что было установлено в ходе ретроспективного анализа данных 10-недельного исследования. Авторы отметили связь обезболивающего эффекта и содержания препарата в крови — наименее выраженным эффект был у больных с минимальным содержанием венлафаксина в крови.

Единичные сообщения посвящены анализу эффективности препарата у больных с невропатическим болевым синдромом в области спины [24]. Полученный результат оказался положительным, однако необходимо последующее контролируемое исследование.

Имеются сведения об эффективности медленновысвобождающейся формы венлафаксина в суточной дозе до 150 мг у больных с различными формами хронического болевого синдрома [7]. Авторы отмечают не только значительный обезболивающий эффект, но и хорошую переносимость данной формы лекарственного препарата. Назначение медленновысвобождающейся формы венлафаксина 224 больным полиневропатией, вызванной сахарным диабетом типа 1 и 2, в условиях мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продемонстрировало хорошую переносимость и высокую эффективность препарата [18]. Отмечена зависимая от дозы эффективность препарата. Так, если снижение интенсивности боли на 50% регистрировалось у 32% больных, получавших венлафаксин в дозе 75 мг/сут, при увеличении дозировки до 150-225 мг/сут частота выраженного эффекта возрастала до 50%. Число больных, которых необходимо пролечить, чтобы добиться 50% снижения интенсивности боли у 1 больного в результате 6-недельного приема венлафаксина в дозе 225 мг/сут, составило 4,5, что, по мнению авторов, существенно не отличается от показателей при применении трициклических антидепрессантов и габапентина.

Переносимость и безопасность венлафаксина гидрохлорида была изучена у 3082 больных (из них 2897 страдали депрессией), причем 455 пациентов продолжали лечение в течение >360 дней [19]. Наиболее распространенными побочными эффектами оказались тошнота, бессонница, головокружение, сонливость, запор и потливость, которые встречались чаще, чем в группе плацебо. Однако частота указанных реакций оказалась значительно ниже, чем при применении трициклических антидепрессантов, что может быть обусловлено отсутствием у венлафаксина выраженного сродства к холинергическим мускариновым рецепторам. Как правило, побочные эффекты (например, тошнота) наиболее выраженными были в начале курса лечения и постепенно регрессировали, не требуя отмены препарата. Клинически значимым побочным эффектом является тенденция к повышению АД (преимущественно диастолического), наблюдавшаяся при высоких (до 300 мг/сут) дозах препарата. Переносимость и безопасность венлафаксина у пожилых достоверно не отличаются от показателей у пациентов молодого возраста.

С учетом необходимости применения венлафаксина для устранения невропатической боли в амбулаторных условиях представляются важными его переносимость и влияние на деятельность, требующую концентрации внимания и быстроты реакции (в частности, управление автомобилем). В результате 2-недельного наблюдения за группой из 37 здоровых добровольцев, принимавших препарат по 37,5 или 75 мг 2 раза в сутки, оказалось, что венлафаксин не оказывал существенного влияния на способность управлять автомобилем и не снижал скорость и качество выполнения психомоторных тестов [16].

Важно также отсутствие взаимодействия между венлафаксином и этанолом. Применение этанола в дозе 0,5 г/кг здоровыми добровольцами, получающими венлафаксин по 50 мг 3 раза в сутки, не сопровождалось значимым изменением качества выполнения комплекса психометрических тестов [27].

Несмотря на то что на сегодняшний день наиболее обширный материал по применению антидепрессантов у больных с невропатическими болями накоплен при использовании трициклических андидепрессантов, результаты проведенных исследований позволяют предполагать достаточную эффективность и у других препаратов из группы антидепрессантов, в частности у венлафаксина, однако необходимы дальнейшее изучение целесообразности его применения и отработка показаний к использованию у данного контингента больных [21]. Исключительно важными представляются хорошая переносимость венлафаксина и невысокое число клинически значимых побочных эффектов даже при его применении в высоких дозах.

Литература

  1. Алексеев В. В., Яхно Н. Н. Боль. В кн.: Болезни нервной системы // Руководство для врачей / Под ред. Н. Н. Яхно и Д. Р. Штульмана. — М.: Медицина, 2001; 1: 106-124.
  2. Кукушкин М. Л., Хитров Н. К. Общая патология боли. — М.: Медицина, 2004. — 144 с.
  3. Никифоров А. С., Коновалов А. Н., Гусев Е. И. Клиническая неврология. В 3 т. — М.: Медицина, 2002.
  4. Durand J., Alexandre J., Guillevin L., Goldwasser F. Clinical activity of ven-lafaxine and topiramate against oxaliplatin-induced disabling permanent neuropathy // Anticancer Drugs. — 2005; 16 (5): 587-591.
  5. Enggaard T., Klitgaard N., Gram L. et al. Specific effect of venlafaxine on single and repetitive experimental painful stimuli in humans // Clin. Pharmacol. Ther. — 2001; 69 (4): 245-251.
  6. Finnerup N., Otto M., McQuay H. et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal // Pain. — 2005; 118: 289-305.
  7. Galvez R., Caballero J., Atero M. еt al. Venlafaxine extended release for the treatment of chronic pain. A series of 50 cases // Actas. Esp. Psiquiatr. — 2004; 32(2): 92-97.
  8. Gilron I., Watson C., Cahill C., Moulin D. Neuropathic pain: a practical guide for the clinician // CMAJ. — 2006; 175 (3): 265-275.
  9. Guldiken S., Guldiken B., Arikan E. Complete relief of pain in acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control (insulin neuritis) with venlafaxine HCL // Diabetes Nutr. Metab. — 2004; 17 (4): 247-249.
  10. Gultekin H., Ahmedov V. Role of the opioidergic system and nitric oxide in the analgesic effect of venlafaxine // Yakugaku Zasshi. — 2006; 126 (2): 117-121.
  11. Lang E., Hord A., Denson D. Venlafaxine hydrochloride (Effexor) relieves thermal hyperalgesia in rats with an experimental mononeuropathy // Pain. — 1996; 68 (1): 151-155.
  12. Lithner F. Venlafaxine in Treatment of Severe Painful Peripheral Diabetic Neuropathy // Diabetes care. — 2000; 23; 11: 1710-1711.
  13. Marchand F., Alloui A., Pelissier T. et al. Evidence for an antihyperalgesic effect of venlafaxine in vincristine-induced neuropathy in rat // Brain. Res. — 2003; 980 (1): 117-120.
  14. Marchand F., Alloui A., Chapuy E. et al. The antihyperalgesic effect of ven-lafaxine in diabetic rats does not involve the opioid system. Neurosci // Lett. — 2003; 342 (1-2): 105-108.
  15. Mattia C., Paoletti F., Coluzzi F., Boanelli A. New antidepressants in the treatment of neuropathic pain // A review. Minerva Anestesiol. — 2002; 68 (3):105-114.
  16. O’Hanlon J., Robb H. Venlafaxine’s Effects on Healthy Volunteers’ Driving, Psychomotor, and Vigilance Performance During 15-Day Fixed and Incremental Dosing Regimens // J. of Clinical. Psychopharmacology. — 1998; 18: 212-221.
  17. Pedersen L., Nielsen A., Blackburn-Munro G. Anti-nociception is selectively enhanced by parallel inhibition of multiple subtypes of monoamine transporters in rat models of persistent and neuropathic pain // Psychopharmacology (Berl). — 2005; 182 (4): 551-561.
  18. Rowbotham M., Goli V., Kunz N., Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study // Pain. — 2004; 110 (3): 697-706.
  19. Rudolph R., Derivan A. The Safety and Tolerability of Venlafaxine Hydrochloride: Analysis of the Clinical Trials Database // J. of Clinical. Psychopharmacology. — 1996; 16 (3; 2): 54-59.
  20. Saarto T., Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain // Cochrane Database Syst. Rev. — 2005; 3: CD005454.
  21. Schmader K. Epidemiology and impact on quality of life of postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy // Clin. J. Pain. — 2002; 18: 350-354.
  22. Schreiber S., Backer M., Pick C. The antinociceptive effect of venlafaxine in mice is mediated through opioid and adrenergic mechanisms // Neurosci. Lett. — 1999; 1; 273 (2): 85-88.
  23. Sindrup S., Bach F., Madsen C. et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial // Neurology. — 2003; 60:1284-1289.
  24. Sumpton J., Moulin D. Treatment of neuropathic pain with venlafaxine // Ann. Pharmacother. — 2001; 35 (5): 557-559.
  25. Takayama S., Takahashi Y., Osawa M., Iwamoto Y. Acute painful neuropathy restricted to the abdomen following rapid glycaemic control in type 2 diabetes // J. Int Med. Res. — 2004; 32 (5): 558-562.
  26. Tasmuth T., Hartel B., Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer // Eur. J. Pain. — 2002; 6 (1): 17-24.
  27. Troy S., Turner B. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the potential drug interaction between venlafaxine and ethanol // J. of Clinical Pharmacology. — 1997; 37: 1073-1081.
  28. Verma S., Estanislao L., Simpson D. HIV-associated neuropathic pain: epidemiology, pathophysiology and management // CNS Drugs. — 2005; 19: 325-334.
  29. Werhagen L., Budh C., Hultling C. et al. Neuropathic pain after traumatic spinal cord injury-relations to gender, spinal level, completeness, and age at the time of injury // Spinal. Cord. — 2004; 42: 665-673.
  30. Willis W., Westlund K. Neuroanatomy of the pain system and of the pathways that modulate pain // J. Clin. Neurophysiol. — 1997; 14: 2-31.
  31. Woolf C., Mannion R. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms and management // Lancet. — 1999; 353: 1959-1964.
  32. Yilmaz M., Kadiroglu A., Kara I., Dikici S. Venlafaxine in the treatment of painful peripheral diabetic neuropathy in a uremic patient undergoing hemodialysis // Med. Gen. Med. — 2002; 4 (3): 23-28.
  33. Yucel A., Ozyalcin S., Koknel Talu G. et al. The effect of venlafaxine on ongoing and experimentally induced pain in neuropathic pain patients: a double blind, placebo controlled study // Eur. J. Pain. — 2005; 9 (4): 407-116.

Статьи

Врач

Я. Левин, Е. Демина, Л. Добровольская, А. Остроумова

Журнал неврологии и психиатрии

А.Б. Данилов, О.К. Раймкулова

Русский медицинский журнал

Камчатнов П.Р., Радыш Б.Б., Кутенев А.В., Казаков А.Ю.

Русский медицинский журнал

Мосолов С.Н.